快盈v投注_用户注册 | 官网首页登录平台网址

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

第六届平遥国际电影展将于1月14日开幕 产业项目率先发布******

　　中新网太原1月11日电 (记者 胡健)第六届平遥国际电影展组委会11日对外宣布，本届影展将于1月14日至19日在平遥古城开幕。本届电影展将延续原有节目架构，继续围绕展映、产业、教育、学术四个板块举办相关放映和活动。

　　今日，电影展率先公布产业板块入围及推荐项目，16个剧本项目、12个制作中的电影项目以及18部具有影视改编潜力的文学作品分别入围“平遥创投”“发展中电影计划”“迁徙计划·从文学到影视”三个产业单元。

　　16个好故事入围“平遥创投”

　　本届电影展产业板块常设单元“平遥创投”于2022年6月开始公开项目征集，经过报名及两轮初评审，16个剧本最终从772个报名剧本项目中脱颖而出，入围剧本涵盖家庭、女性、喜剧、悬疑、奇幻、儿童等多种类型题材。

　　入围项目中不乏诸多行业经验丰富的电影人共同合作的优质项目，如导演、艺术家雎安奇的最新项目《花儿，花儿》，导演袁媛与编剧陈麒凌合作的温情故事《亲爱的美英》，以及田壮壮监制、蒲巴编剧的《寻牛》，王红卫监制、彭泽凌编剧的刑侦故事《刺骨》，吕乐监制、刘星与段婷婷编剧的大湾区女性题材作品《马交城的陌生人》，薛晓路监制、薛宸与夏凡编剧的家庭爱情喜剧《菠萝菠萝蜜》。

　　入围项目还包括曾凭《星溪的三次奇遇》入围过威尼斯电影节威尼斯日单元及第二届平遥国际电影展的竹原青与设计师、策展人朱砂合作的新作《你比夜色迷人》(原名《木与夜孰长》)，《追凶者也》编剧张天辉的新作《硬骨头》，以及董蜚编剧的《最后的鄂温克人》，孔言编剧、讲述90年代石油勘探家属院故事的《晚期浪漫》，茹颖翘、汪彧婧、李崧鸣共同编剧的奇幻公路片《谢里的夏天》，谷泉编剧的女性悬疑故事《橱窗》，罗艳编剧的犯罪悬疑题材作品《九级浪》，周舟编剧的家庭奇幻故事《魔法常在》(原名《哈利与魔法师哈里》)，冯轶、刘吉科编剧的奇幻爱情故事《时间的褶皱》和张思庆编剧的家庭题材作品《再兴》等各具风格的剧本作品。

　　作为“平遥创投荣誉”评审，学者、电影监制、编剧杜庆春，电影出品人、监制、策划陈洁，导演、编剧唐晓白将从16个入围剧本项目中评选出多项荣誉，荣誉得主均可获得现金奖励。

　　9位推荐人向影视行业推荐18部文学作品

　　产业板块中，尤其值得关注的是新设单元“迁徙计划·从文学到影视”。本单元由第六届平遥国际电影展与中国作家协会“新时代文学攀登计划”合作设立，由王安忆、刘亮程、田耳、林棹、叶弥、笛安、罗日新等作家创作的18部文学作品最终获得推荐。

　　推介作品囊括了近年来众多不同类型、不同风格的文学精品创作，体裁以中、长篇小说为主，题材涵盖悬疑、爱情、历史等多个类型，均具有电影或剧集改编潜力。

　　推介作品由9位推荐委员会成员分别从作品的文学性转化为电影性、文学丰富影视创作、文学拓展影视创作、影视改编可行性等维度出发，从人民文学出版社、中信出版社、译林出版社等中国作家协会“新时代文学攀登计划联席会议”旗下重点文艺类出版单位推荐的近百部文学作品中评估精选得出。

　　推荐委员会成员包括文学评论家、散文家李敬泽，诗人、学者何向阳，作家、编剧李修文，诗人、批评家杨庆祥，小说家双雪涛，及电影导演、编剧、剪辑、作家程耳，制片人蒋浩，电影监制、编剧王红卫，电影导演、编剧、作家万玛才旦。本单元由诗人、评论家欧阳江河担任策划顾问。

　　推介作品代表将受邀出席平遥国际电影展，面向影视版权采购机构、版权项目开发机构、制片公司、制片人、编剧、导演、销售商、发行机构等产业人士进行作品推介，并参加电影展相关官方活动。此外，平遥国际电影展将为入围作品提供专门的洽谈空间，为作品代表和影视产业人士提供一对一的洽谈交流机会。

　　12个电影项目入围“发展中电影计划”

　　第六届平遥国际电影展产业单元“发展中电影计划”继续精选12个各具风格、尚处于发展之中的优秀电影项目，面向产业界人士、电影节展策划人进行30至60分钟的放映。

　　制片人、导演余伟国，电影发行人刘歌，策展人、选片人王庆锵将担任发展中电影荣誉评审，将出任本届电影展“发展中电影计划”单元的荣誉评审，从12个发展中电影项目中优选出多项荣誉，荣誉得主均可获得现金奖励。

　　入围项目包括由关锦鹏监制，蔡杰执导的讲述父女亲情、人生宿命的影片《人海同游》；万玛才旦监制，曾建贵导演的聚焦文化融合下诗意苦难的长片《河州》；由上海国际电影节金爵奖最佳影片《东北虎》导演耿军监制，卓楷罗执导的喜剧《辽河的士》；由纪录片《铁路沿线》导演杜海滨监制，赵昶通执导的影片《一岁一枯荣》；根据班宇同名小说改编、由梁鸣执导、李雪琴主演的影片《逍遥游》。

　　入围项目中还包括秦潇越执导的聚焦社会变迁中两代人巨大差异的家庭题材影片《巢》；覃牧秋、詹涵淇联合执导的有关两个年轻人“波西米亚式”生活的青春影片《东四十条》；曾入围第61届洛迦诺国际电影节国际竞赛单元的导演潘剑林的新片《父亲的味道》；刘阳执导的青春爱情题材电影《候场》；孙铭执导的讲述主人公通过重复犯罪脱离迷茫、寻找生路的影片《开春》；魏东宸执导的聚焦职业女性爱情的喜剧电影《蚂蚁没问题》；以及康家祥执导的有关张掖山丹军马场和军马命运的剧情片《云淡风轻》。

　　平遥国际电影展由平遥电影展有限公司与山西传媒学院山西电影学院联合主办，电影展拥有电影展映、产业、学术、教育四大板块，其中产业板块致力于为电影项目和新锐创作人提供产业沟通、资源互动和融资平台，为优秀作品提供孵化机会。目前，《人生大事》《温柔壳》《恋曲1980》《不游海水的鲸》《再团圆》《月光武士》等多个曾于平遥国际电影展产业板块崭露头角的电影项目已于全国发行或已完成后期制作。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）